Le 25 janvier 1515, François Ier est sacré roi de France à Reims. Il régnera jusqu’à sa mort en 1547. Figure emblématique de la Renaissance et mécène de Léonard de Vinci, il léguera à la postérité quelques-uns des plus beaux châteaux de la Loire. Mais François Ier s’illustrera aussi en tant que politique. Fin stratège et grand pragmatique, il placera autant que possible l’État centralisé au service des intérêts de la France.
1515, année de son couronnement, est marquée par la célèbre victoire de Marignan, près de Milan, contre les Suisses. Il s’en suivra un traité de paix avec le peuple helvétique, toujours respecté jusqu’à aujourd’hui.
En 1519 a lieu l’élection de Charles de Habsbourg, dit Charles Quint, comme empereur d’Allemagne. Par le jeu des héritages, cet empereur germanique se retrouve également à la tête de l’Espagne et de son empire colonial, des Pays-Bas et du royaume de Naples. Après une alliance avec le roi d’Angleterre, Henri VIII, qui sera de courte durée, l’empereur entame l’invasion de la France.
En 1525, François Ier est fait prisonnier à Pavie (Italie). En échange de sa libération, Charles Quint réclame de nombreux territoires pour lui-même et son allié anglais, notamment la Normandie et la Provence. François Ier accepte finalement de signer ce traité tout en prévenant qu’il sera nul, en raison du principe de l’inaliénabilité du domaine de la couronne. Ce principe, qui interdit au roi de donner ou de vendre une partie du territoire national, existait depuis le XIVème siècle et sera consacré juridiquement par l’édit de Moulins en 1566.
Dans sa lutte contre Charles Quint, François Ier s’est illustré par une politique extérieure innovante pour l’époque. En effet, le roi français catholique n’hésite pas à s’allier d’une part avec Soliman, dit le Magnifique, sultan de l’Empire ottoman, d’autre part avec les princes protestants, qui sèment le trouble au sein de l’empire germanique pour des raisons religieuses mais également politiques, du fait de la volonté centralisatrice de Charles Quint. Quant au roi d’Angleterre, une forte somme d’argent le fait finalement changer de camp en faveur de la France. Charles Quint achève lui même la notion de « chrétienté » en saccageant Rome, son berceau historique, en 1527.
La politique de François Ier, privilégiant avant tout la défense pragmatique de l’intérêt national, peut être considérée comme l’ancêtre de ce qu’on appellera plus tard la « realpolitik ». Cependant cette stratégie est rapidement entrée en conflit avec la situation intérieure de la France. Outre le scandale d’une alliance avec les Turcs musulmans, le rapprochement avec les protestants d’Allemagne pose la question du positionnement de la royauté vis-à-vis de la communauté protestante émergente en France. Sur ce point, François Ier tente d’imposer un équilibre entre catholiques et protestants. Cependant la pression catholique du peuple français contraint le roi à modérer ses alliances.
La question religieuse est donc omniprésente lors du règne de François Ier. Les relations entre le roi et l’Église sont également bouleversées par le concordat de Bologne, conclu avec le Pape dès 1516. Cet acte permit au roi d’obtenir la reconnaissance de sa souveraineté sur le clergé de France. Il régira les rapports de la monarchie avec l’Église jusqu’à la Révolution.